G 단백질 결합 수용체

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1. 개요2. 매커니즘

2.1. G protein

2.1.1. α 서브유닛

2.1.1.1. cAMP 경로2.1.1.2. 이노시톨 인지질(inositol phospholipid) 경로

2.1.2. βγ 복합체

2.2. GPCR 경로의 비활성화(desensitization)

3. G 단백질과 독립적인 반응4. 분류5. 관련 문서6. 참고 자료

1. 개요

G protein-coupled receptor. 줄여서 GPCR이라고 부른다. 한국말로 굳이 번역하자면 G 단백질 결합 수용체 또는 G 단백질 연결 수용체. 그러나 한국말로 불리는 경우는 별로 없다. 막을 관통하는 7개의 도메인이 있는 7TM(TransMembrane) 수용체로, 세포 바깥쪽에 N말단이 리간드를 인식하고, 세포 안쪽의 C말단이 신호를 전달한다. 이해가 안 된다면, 가느다란 실이 막을 지그재그로 7번 통과한 모습을 상상해보자. 호르몬, 지방산, 단백질, 신경전달물질 등이 신호가 되는 리간드다.
생체 내 신호전달에 매우 많이 쓰이는 수용체 종류로, 적어도 800개 이상의 유전자가 GPCR에 대한 정보를 담고 있다고 한다.[1] 그렇기에 수많은 생체 활동에 사용되는 아주 중요한 녀석들이다. 알려진 약품들의 절반 정도가 GPCR을 타겟팅한다고 하니… 참고로 GPCR의 구조 및 작동 원리를 밝혀낸 브라이언 코빌카는 2012년 노벨화학상을 수상하였다. 대표적인 기능은 다음과 같다.

빛과 화학물질 같은 감각 수용체 자극을 감지해 신호를 전달. 시각, 촉각, 후각 거의모든 감각에 GPCR이 관여한다. 예를 들어 우리가 빛을 인식하게 하는 로돕신이 바로 GPCR이다!
특정 자극을 수용해 감정이나 행동을 조절한다. 예를들어 행복을 느끼게 해준다는 세로토닌을 감지한다.
사이토카인(cytokine)을 인식해 면역계를 활성화시킨다. 예를 들어 호중구는 CXCL8을 인식해 손상 부위로 이동한다.
그 외 호르몬과 신경전달물질을 감지한다. 이는 항상성 조절에 관여하며, 성장에도 관여해 암을 일으키기도 한다는 뜻이다.

2. 매커니즘

2.1. G protein

GPCR은 그 이름답게 G 단백질을 신호전달에 사용한다. G 단백질은 α, β, γ 총 세 개의 서브유닛으로 구성되어 있고, α 서브유닛에는 GDP가 결합해있다[2][3] G 단백질에 대한 자세한 정보는 G 단백질 문서를 참고하기를 바란다.

GPCR이 자극받으면 G 단백질이 활성화된다. G 단백질은 GPCR과 따로 떨어져있는 것으로 생각되나 최근에는 비활성 상태의 GPCR과 미리 복합체를 이루고 있다는 연구 결과도 나오고 있다.[4][5] 이 모델의 경우는 신호 전달이 더 빠르고, G 단백질을 선택적으로 고를 수 있다는 장점이 있다.[6] 어쨌든 G 단백질의 α 서브유닛의 구조가 바뀌면서 GDP가 GTP로 교체되면 β, γ 서브유닛도 활성화되고, 이렇게 활성화 된 G 단백질은 GPCR에서 떨어져 다음 목표 단백질로 이동한다. 이후로는 여느 신호전달 경로와 마찬가지로 여러 단백질들의 연쇄반응을 통해 최종적인 반응을 이끌어내게 된다. GPCR은 리간드가 붙어 있는 동안은 계속 활성화 상태를 유지하고, 이 상태에서 G 단백질들과 일시적으로만 상호작용하기 때문에[7][8][9], 여러 G 단백질들을 만나서 활성화시킬 수 있다.[10]

또한 G 단백질의 α 서브유닛과 βγ 복합체가 분리되어 각자 따로 행동한다고 보통 알려져있으나[11], 아직 확실하게 밝혀지진 않았다. 다만 α 서브유닛이 타겟 단백질과 결합하는 부분이 βγ 복합체와 결합하는 부위와 겹치기 때문에 분리될 가능성이 높다[12].

2.1.1. α 서브유닛

α 서브유닛은 대략 두 가지 경로를 이용해 막단백질을 활성화시킨다..

2.1.1.1. cAMP 경로

cAMP는 Adenylyl cyclase라는 효소에 의해 ATP가 변형된 분자다. 이 경로에서 활성화된 α 서브유닛이 막에 있는 adenylyl cyclase를 활성화시킨다. 곧 이 효소에 의해 여러 ATP가 cAMP로 변환되며, cAMP는 PKA(protein kinase[13] A)를 활성화시킨다. PKA는 또 다른 효소를 인산화 한다. 예를 들면 아드레날린 수용체에서 phosphorylase kinase를 인산화한다. PKA는 또한 CREB 같은 전사 인자를 인산화해 전사를 촉진시키도 하는데, 이는 전자에 비해 느린 작용이다.

2.1.1.2. 이노시톨 인지질(inositol phospholipid) 경로

PIP2은 막에 붙어있는 분자로, PI(phosphatidylinositol)가 PI 인산화효소[14], PIP 인산화효소[15][16]에 의해 차례대로 인산화된 결과물이다. α 서브유닛이 phospholipase C(PLC)를 활성화 시키면 PIP2가 DAG[17]와 IP3[18]으로 가수분해된다. DAG는 막에 계속 붙어있고 IP3은 세포질 내로 확산되다가 소포체의 칼슘 채널에 결합한다. 이로 인해 칼슘 이온이 세포질 내부로 확산되고, 이 칼슘과 함께 DAG가 PKC(protein kinase C)를 활성화시키게 된다[19]. 활성화된 PKC는 다음 신호 경로를 따라가게된다.

2.1.2. βγ 복합체

βγ 복합체 또한 신호 전달에 관여한다. 예를 들어 심장 근육에 있는 아세틸콜린 수용체의 K+ 이온 채널을 βγ 복합체가 열어서, 심장근육의 흥분기능을 낮추기도 한다.

2.2. GPCR 경로의 비활성화(desensitization)

활성화 상태의 GPCR은 GPCR 인산화효소를 활성화 시키게 되는데, 이는 곧 GPCR의 인산화로 이어지게 된다. 어레스틴(arrestin)이라는 단백질은 GPCR의 인산화된 부위를 인식해 GPCR과 G 단백질의 상호작용을 막고, 내포작용(endocytosis)을 유도한다.[20][21]

G 단백질의 α 서브유닛도 스스로 비활성화된다. 활성화된 α 서브유닛은 타겟 단백질에 붙어 있는 동안만 그 단백질을 활성화시키는데, α 서브유닛의 활성을 유지시키는 GTP는 수초내로 GDP로 가수분해되어 α 서브유닛은 떨어져나오게 된다. 이 α 서브유닛은 다시 βγ 복합체와 결합해 비활성화 상태의 G 단백질을 만든다. 다만 이것도 확실하진 않다. G 단백질과 타겟 단백질이 계속 붙어있으나 순수 GTP/GDP 차이에 의해 활성상태가 결정된다고 보는 경우도 있기 때문이다.

3. G 단백질과 독립적인 반응

이름과 어울리지 않게, 항상 G 단백질과 엮이는 것은 아니다. GPCR은 beta-arrestin이라는 단백질과도 연관되어 있는데 beta-arrestin은 GPCR로 부터 생성되는 alpha signalling을 탈감작 시킬 뿐 아니라 그 자체로도 MAPK, PI3K, AKT등을 활성화 시키기도 한다. 최근 연구에서는 biased ligand라는 개념이 등장했는데, GPCR에 수용체를 부착했을때 보통의 agonist는 G단백질과 beta-arrestin 모두를 활성화 시키지만, biased ligand는 G단백질 혹은 beta-arrestin 둘중 하나만 선택적으로 활성화 시켜 원하는 생리학적 활성을 보일 수 있다.[22]

4. 분류

Rhodopsin, Secretin, Adhesion, Glutamate, Frizzled, 기타 등으로 분류한다.

5. 관련 문서

6. 참고 자료

http://gpcrdb.org/ – GPCR에 대한 데이터베이스를 저장하는 사이트이다.

[1] Bjarnadóttir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H, Fredriksson R, Schiöth HB (September 2006). "Comprehensive repertoire and phylogenetic analysis of the G protein-coupled receptors in human and mouse". Genomics 88 (3): 263–73. [2] Wall MA, Coleman DE, Lee E, et al. The structure of the G protein heterotrimer Gi α1β1γ2. Cell. 1995;83:1047–1058. [3] 단 비활성 상태일 때 한정. [4] Hu J., Wang Y., Zhang X., Lloyd J.R., Li J.H., Karpiak J., Costanzi S., Wess J. Structural basis of G proteincoupled receptor-G protein interactions. Nat. Chem. Biol. (2010);6:541–548. doi: 10.1038/nchembio.385. [5] Qin K., Dong C., Wu G., Lambert N.A. Inactivestate preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q) heterotrimers. Nat. Chem. Biol. (2011);7:740–747. doi: 10.1038/nchembio.642. [6] Challiss R.A., Wess J. Receptors: GPCR-G protein preassembly? Nat. Chem. Biol. (2011);7:657–658. doi: 10.1038/nchembio.665. [7] Levitzki A. From epinephrine to cyclic AMP. Science. 1988;241:800–806. [8] Gilman AG. G proteins and dual control of adenylate cyclase. Cell. 1984;36:577–579. [9] Arad H, Rosenbusch JP, Levitzki A. Stimulatory GTP regulatory unit Ns and the catalytic unit of adenylate cyclase are tightly associated: mechanistic consequences. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984;81:6579–6583. [10] 여기에서 신호가 첫번째로 증폭된다. [11] Gilman AG. G proteins and dual control of adenylate cyclase. Cell. 1984;36:577–579. [12] Cabrera-Vera, T.M. et al. Insights into G protein structure, function, and regulation.Endocr. Rev. 24, 765–781 (2003). [13] 인산화효소 [14] PIP, 즉 PI 4-phosphate를 생성 [15] PIP를 PIP2(PI 4,5-biphosphate)로 만듬 [16] 각 효소는 ATP를 소모한다. [17] diacylglycerol, 디아실글리세롤 [18] 이노시톨 1,4,5 triphosphate [19] 정확히는 칼슘 농도가 올라가면서 활성화시키기 쉬워진 거다. [20] Laporte SA, Oakley RH, Holt JA, Barak LS, Caron MG (Jul 2000). "The interaction of beta-arrestin with the AP-2 adaptor is required for the clustering of beta 2-adrenergic receptor into clathrin-coated pits". The Journal of Biological Chemistry 275 (30): 23120–6. doi:10.1074/jbc.M002581200. PMID 10770944. [21] Laporte SA, Oakley RH, Zhang J, Holt JA, Ferguson SS, Caron MG, Barak LS (Mar 1999). "The beta2-adrenergic receptor/betaarrestin complex recruits the clathrin adaptor AP-2 during endocytosis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (7): 3712–7. doi:10.1073/pnas.96.7.3712. PMC 22359. PMID 10097102. [22] Kobilka BK (2011) Structural insights into adrenergic receptor function and pharmacology. Trends Pharmacol Sci 32(4):213–218