낫 모양 적혈구 증후군

낫 모양 적혈구 증후군 겸상 적혈구 증후군 鎌狀赤血球症候群 \| Sickle cell anemia

왼쪽이 정상 적혈구, 오른쪽이 겸상 적혈구.
<colbgcolor=#3c6,#272727> 이명	<colbgcolor=#fff,#191919>겸상 적혈구 증후군, 겸상 적혈구 빈혈증, 겸성 적혈구 증후군, 겸형 적혈구 증후군, 낫모양 적혈구 증후군, 낫적혈구병
국제질병분류기호 ( ICD-10)	Xnn
의학주제표목 (MeSH)	DXXXXXX
진료과	의학유전학
질병 원인	11번 염색체의 돌연변이
관련 증상	용혈성 빈혈, 등장뇨, 단백뇨, 뇌졸중, 신유두괴사, 혈뇨, 발기지속증, 폐색전증
관련 질병	감염홍반, 폐렴, 골수염, 사구체성신증, 화농성 관절염

1. 개요2. 병태 생리3. 원인4. 증상5. 진단과 검사6. 치료와 예방7. 예후8. 대중매체9. 질병과 관련된 인물10. 기타

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1. 개요

낫 모양 적혈구 증후군은 혈액 속의 적혈구가 낫 모양으로 생성되는 유전병으로, 겸상 적혈구 증후군, 겸형 적혈구 증후군이라고도 부른다.[1] 상염색체 열성 유전되며, 변이된 유전자가 두 쌍일 때 증상이 발병하게 된다. 변이된 유전자를 한 쌍만 타고났을 땐 겸상 적혈구 체질(sickle cell trait)이라고 한다.

2. 병태 생리

간단히 설명하자면, 베타 글로빈의 여섯 번째 아미노산이자 친수성 아미노산인 글루탐산(ßGlu6)이 소수성 아미노산인 발린으로 바뀐 돌연변이 유전자가 만들어낸 변형 헤모글로빈 분자(HbS, Sickle Hemoglobin)이며, 산소가 결합하지 않은 상태에서 표면에 노출되면서[2] 다른 베타 글로빈 분자의 페닐알라닌(ßPhe85) 및 류신(ßLeu88)[3]과 소수성 결합을 할 수 있게 된다.

이로 인해 산소를 잃어버린 헤모글로빈 분자가 차례차례 결합하여 일렬로 이어진 일종의 고분자 필라멘트를 만들게 되고, 이것이 적혈구를 구조적으로 변형시켜 결과적으로는 적혈구가 낫 모양이 되는 것이다. 즉, 헤모글로빈 단백질을 구성하는 글루탐산(GAA)이 비수용성 아미노산인 발린(GUA)으로 변환되어 헤모글로빈이 엉겨붙게 되면서 변형이 발생하는 것이다. 보통 산소 농도가 일정 이하로 떨어지면 발생하는데, 주로 고산지대에서 일어나는 증상이다. 하지만 이 병의 보인자 대다수는 고산지대에 거주하지 않기 때문에 실제 몸 안에서 혈구가 찌그러진 형태로 존재하지는 않는다.

변이된 헤모글로빈(HbS)은 전기영동(electrophoresis)으로 정상적인 헤모글로빈과 구분할 수 있다. 변이된 헤모글로빈(HbS)은 특히 산소 공급이 제한적인 경우에 중합(polymerize)하여 적혈구를 낫 모양으로 변형시키게 된다. 주로 산성혈증(acidosis), 저산소증(hypoxia), 온도의 변화, 탈수증(dehydration) 및 감염(infection)에 의해 체내 산소가 줄어들 경우 중합이 일어나게 된다.

겸상 적혈구 체질의 경우, 유일하게 보일 수 있는 증상은 등장뇨(isosthenuria)로, 콩팥에서 소변의 농축 능력의 저하가 보이게 된다. 이렇게 낫 모양으로 변형된 적혈구는 산소 운반 능력이 저하되며, 체내에서 불량 혈구로 인식되어 파괴당한다. 이때 혈구가 파괴되는 장소인 비장(spleen)에 혈구가 잔뜩 모여 비정상적으로 부풀어 오르며, 결과적으로 만성 빈혈이나 간 기능 저하, 황달, 장기 기능 저하 등 주로 혈액과 관련된 질병을 유발한다. 또한 낫 모양의 적혈구는 체내 작은 혈관에 폐색을 일으켜 허혈(ischemia)이 발병하기도 한다. 거기다가 유전병이라 부모 중 겸상 적혈구 증후군 환자가 있다면 자식도 겸상 적혈구를 가질 확률이 생긴다. 전체적으로 겸상 적혈구 증후군 환자의 생존률은 혈관막힘위기(vaso-occlusive crisis)의 빈도에 따라 결정된다. 일 년에 3번 이상 혈관막힘위기를 겪는 환자의 기대 수명은 약 35세이며, 위기가 이보다 적다면 50세 이상까지 생존하기도 한다.

다만 이 병에 걸린 사람은 말라리아에 대한 내성을 갖는다. 이에 대한 것은 원인 문단에서 후술.

겸상적혈구가 말라리아에 강한 이유는 겸상적혈구 안에 있는 변형된 헤모글로빈 때문으로 추정된다. 말라리아원충은 먼저 간으로 들어간 후, 적혈구에 기생해 소포체에 실모양의 단백질인 액틴을 적혈구 표면까지 연결해 적혈구 표면으로 어드헤신이라는 단백질을 만든 후 적혈구를 서로 엉겨붙게 하는데, 겸상적혈구 안에서는 말라리아원충이 소포체 내의 단백질에 액틴을 연결시키지 못한다고 한다. 적혈구 내부에 있는 변형된 헤모글로빈이 말라리아원충의 액틴 연결을 방해하는 것으로 추정된다. #

3. 원인

11번 염색체 상에 존재하는 헤모글로빈 유전자 염기서열 1개가 바뀌어 발생한다. 유전 방식은 상염색체 중간 유전의 양상을 보인다. 양쪽 모두에 겸상적혈구 유전자가 있는 경우(열성 순종, ss), 치명적인 증세를 보이게 된다. 하지만 하나에만 겸상적혈구 유전자가 있는 이형접합자의 경우(Ss), 저산소 환경에서 낫모양 적혈구와 정상적인 원반형 적혈구가 공존한다. 즉, 분자 수준에서 공동 우성이다.

인종 중 흑인에게 주로 발병하는 유전병이며, 주로 아프리카와 중앙아메리카 지역에 환자들이 많다. 특히, 미국 내 보인자가 해안가 쪽에 많다는 것 때문에 '아프리카에서 건너온 이주민들에 의해 유전되었다'라는 설이 있다. 유전병 증세를 보이는 사람뿐만 아니라 유전자를 가졌지만 별 다른 증세를 보이지 않는 사람들을 합하면 이 사람들의 겸형 적혈구 유전자 보유 비율은 30%에 달한다는 이야기가 있을 정도로 상당히 높다. 실제로 나이지리아, 카메룬, 콩고 공화국, 가봉, 니제르 인구의 20%~30%는 이 유전병이 있는 것으로 조사되었고, 이 중에서도 특히 나이지리아에서 매년 이 유전병을 가진 신생아 수가 많은 것으로 조사되었다. 다른 지역에서 이 유전자를 보유한 사람은 무시할 수 있을 정도로 적다.

상술했듯, 겸상적혈구증후군 환자는 말라리아에 내성을 갖는다. 말라리아도 미국 내 흑인과 마찬가지로, 아프리카에서 유래했다는 것과 치사율이 매우 높은 질병인 것을 감안한다면 겸상 적혈구는 말라리아에 내성을 갖는 진화의 결과로 보인다. 일반적인 지역에서는 생존에 부적합하나, 말라리아가 창궐하는 환경이라면 겸상 적혈구를 갖고 말라리아 내성을 얻는 게 오히려 정상인보다 생존 확률이 높아질 터이니 그렇게 현재까지 이르게 된 것이다. 상기한 대로 '적응에는 우열이 없다'는 자연 선택의 특징을 잘 보여주기에 대중에게 가장 잘 알려진 유전병 중 하나이다. 사실 이렇게 유명한 이유는 미국인 환자가 많아서 연구가 많이 되었기 때문이기도 하다.

이 병에 걸린 미국인은 절대다수가 흑인이며, 이들이 노예 무역 당시 넘어온 선조들에게 병을 일으키는 유전인자를 물려받았다는 것이 정설이다. 미국에서 흑인이 많이 사는 주나 흑인이 많이 다니는 학교에서 체력 테스트로 1마일 달리기를 하는데 건장한 육체를 가졌는데도 면제받는 흑인 학생들이 있다면 매우 높은 확률로 이 증후군 환자이기 때문이다.

프로 스포츠 선수들도 예외가 아닌데, 지속적인 플레이가 어렵고 콜로라도 덴버같이 고지대에서 경기할 경우, 아예 뛰질 못하거나 산소호흡기를 쉬는 시간마다 부착하면서 컨디션을 관리해야 한다. 해당 인물들은 질병과 관련된 인물 문단 참고.

4. 증상

중합된 헤모글로빈으로 인해 낫 모양으로 변형된 적혈구는 체내 작은 혈관의 폐색을 일으켜 여러 장기의 허혈을 발병시키게 된다. 겸상적혈구증후군의 증상은 다음과 같다.

1. 심각한 용혈성 빈혈(hemolytic anemia)과 관련 증상.

특히 황달(jaundice)이 보이며, 담석(cholelithiasis)이 매우 자주 발병하게 된다. 빈혈 자체는 수혈을 필요로 할 정도의 심각한 증상을 보이지 않으나, 만성적인 빈혈로 인해 고박출성 심부전(high output CHF)이 발병해 사망에 이르게 된다. 또한 Parvovirus B12 감염으로 인해 골수의 적혈구 형성(erythropoiesis)에 장애가 발생할 경우, 골수무형성위기(aplastic crises)가 발생하게 되면 수혈(transfusion)을 통해 치료할 수밖에 없다.

2. 혈관막힘위기(vaso-occlusive crisis) 관련 증상.

뼈(bone)와 관련된 아픈 발작(pain crises)이 나타나게 된다. 이는 혈관의 폐색으로 인해 뼈의 경색(infarction)이 발병하면서 심각한 골통이 동반되는 증상으로, 겸상적혈구증후군의 가장 흔한 증상이다. 주로 정강뼈(tibia), 위팔뼈(humerus) 및 대퇴골(femur)에서 골통이 보이게 되며, 이 통증이 약 2-7일간 지속되다가 완화된다.
수족증후군(hand foot syndrome) 혹은 지염(dactylitis)이라고도 불리는 증상. 손등이나 발등에 통증을 동반한 종창(swelling)이 발생하게 된다. 이는 혈관의 폐색으로 인해 장골(metacarpal) 및 발허리뼈(metatarsal)에 무혈성 괴사(avascular necrosis)가 발생하면서 나타나게 된다. 겸성적혈구증후군 환자에게서 가장 먼저 보이는 증상 중 하나로, 약 4-6개월 사이의 신생아에게서 이런 증상이 나타나게 된다.
급성흉부증후군(acute chest syndrome)은 반복적인 폐의 경색(infarction)으로 인해 폐렴과 비슷한 증상이 나타나게 된다. 흉통(chest pain)과 호흡곤란 및 저산소증이 동반되게 된다. 또한 폐색전증이 발생할 수 있다.
비장경색(splenic infarction)으로 인해 자가비장절제(autosplenectomy)가 발병하게 된다. 4살 이전까지는 비장비대(splenomegaly)가 보이나 이 이후엔 비장의 크기가 상당히 축소되며 석회화된 자투리만 보이게 되며, 비장의 원래 기능을 모두 잃게 된다.

겸상적혈구증후군 환자에게서 비장격리증(splenic sequestration crisis)이 발병하기도 한다. 이는 혈액이 비장으로 급작스럽게 모임으로서 심각한 비장비대와 저혈압이 동반되는 질병이다. beta 지중해 빈혈(beta-thalassemia) 환자에게서도 보이는 심각한 합병증이다.

무혈성 괴사(avascular necrosis) - 특히 대퇴골두(femoral head) 및 어깨에 자주 발병하게 된다.
음경지속발기증(priapism)은 혈관 폐색으로 인해 발기가 30분-3시간 동안 지속되는 합병증을 의미한다. 주로 배뇨나 차가운 물에 샤워를 한 후 발기가 줄어들게 되며, 심각할 경우, hydralazine, nifedipine 및 stilbestrol 등의 약물적인 치료를 통해 증상을 완화시키게 된다. 3시간 이상 발기가 지속되는 경우는 드무나, 이런 증상이 보이게 되면 상당히 응급적인 합병증이다.
뇌졸중(CVA)은 특히 소아기의 환자에게서 보이게 된다.
안구와 관련된 증상 - 망막(retina)의 경색, 유리체 출혈(vitreous hemorrhage) 등이 보이게 된다.
신유두괴사(renal papillary necrosis) 및 혈뇨(hematuria)가 보일 수 있다.
하지의 궤양(leg ulcer)이 나타나게 된다. 특이하게 주로 외측복사뼈(lateral malleoli)에서 발견된다.

3. 감염(infection)과 관련된 증상은, 특히 비장(spleen)의 장애로 인해 발생하는 합병증으로, 피낭성(encapsulated) 세균에 의한 감염이 반복적으로 보이게 된다. 주로 인플루엔자균(haemophilus influenzae), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae) 등으로 인한 폐렴이 자주 나타나게 되며, 특징적으로 살모넬라(Salmonella)에 의한 골수염(osteomyelitis)이 보이게 된다. 감염홍반에 걸린다면, 적혈구 생성에 큰 차질이 발생하면서 골수무형성위기(aplastic crisis)를 보이며 심각한 빈혈이 동반된다. 녹농균(pseudomonas) 및 살모넬라균에 의해 화농성 관절염이 발생할 수 있으며, 3세대 Cephalosporin이나 Aminoglycoside 계열의 항생제를 4주간 투여한다. 만일 녹농균에 의한 감염이 발견될 경우, Aminoglycoside와 다른 페니실린계 항생제를 투여한다.

5. 진단과 검사

빈혈과 관련된 검사 결과가 나타나게 되며, 말초혈액도말검사(Peripheral blood smear)에 낫모양의 적혈구가 보이게 된다. 정확한 진단은 전기영동(electrophoresis)을 통해 내리게 된다.

6. 치료와 예방

겸상 적혈구 증후군 환자에게 고산 지대를 피하고, 물을 자주 마셔 탈수에 의한 헤모글로빈의 중합을 예방하며, 백신을 통해 감염을 예방할 것을 권하게 된다. 겸상 적혈구 증후군의 환자에게서 발열이 의심될 경우 지체없이 항생제 등을 투여해 급히 치료를 시행하게 된다. 또한 4개월-6살까지 예방적인 페니실린 항생제를 꾸준히 복용하게 된다. 그 외 빈혈을 예방하기 위해 엽산(folic acid) 보충제를 복용하게 된다.

환자에게서 혈관막힘위기(vaso-occlusive crisis)와 관련된 증상이 나타날 경우, 우선 식염수(saline)을 투여하고, 환자의 체온을 따듯하게 관리하며, 산소 공급 및 모르핀 등의 진통제를 투여해 증상을 완화시키게 된다.

수산화요소(hydroxyurea)는 혈내 HbF 헤모글로빈의 수치를 증가시켜 HbS의 중합을 방해하고, 하지의 궤양을 치료하며, 혈관막힘위기의 빈도를 줄이게 되기 때문에 환자에게 꾸준히 투여하게 된다.

수혈(transfusion)은 정말로 필요하지 않는 이상 잘 시행하지 않으나 환자에게서 급성흉부증후군(acute chest syndrome), 뇌졸중(stroke) 및 음경지속발기증(priapism)이 발병할 경우 사용하게 된다.

골수 이식(bone marrow transplant)을 통해 겸상 적혈구 증후군을 치료하기도 한다.

2023년 12월 8일 FDA가 크리스퍼 테라퓨틱스의 엑사셀이라는 유전자편집 치료제의 시판을 허용했는데, 겸상 적혈구를 완치 수준으로 치료할 수 있는 인류 최초의 치료제로 기대를 모으고 있다.

7. 예후

겸상 적혈구면 사람들이 산소 부족으로 금방 죽어서 유전자가 소멸하지 않겠냐는 의문이 들 수 있는데, 겸상 적혈구 유전자는 적응도에 미치는 영향이 불명확하다. 심각한 증세를 보이는 환자의 경우 적절한 조치를 안 취하면 어린 시절에 거의 사망하지만, 정상 적혈구 유전자를 함께 갖고 있다든지 하는 이유로 증상이 심하지 않다면 아이를 낳을 정도의 나이까지는 살 수 있다. 유전자의 점유율은 그 유전자를 가진 개체가 얼마나 건강히, 얼마나 오래 사는가와는 큰 관계가 없이, 그저 그 유전자가 다음 세대로 이어질 수 있는가에만 관련이 있기 때문에, 일단 아이를 낳을 수 있다면 그 유전자는 소멸하지 않는다. 말그대로 건강하다가 10살도 되기전에 말라리아로 사망하는것보다는 만성적으로 아프다가 30대에 장기부전으로 사망하는게 오히려 유전자를 후대에 남길수 있는 확률이 높기 때문.

정상 적혈구 유전자가 없는 등 심한 정상을 보이는 경우, 유전자의 문제이므로 치료법도 없고 예방법도 없으며, 전해질 공급과 수혈 같은 처치법으로 수명을 연장시키는 것이 현대로서는 전부이다. 2020년대 기준으로는 의학의 발달로 인해 골수이식, 유전자 치료 등으로 겸상적혈구 유전자를 환자의 몸에서 아예 제거해버리는 방법도 연구 중이라고 한다.

8. 대중매체

일하는 세포: 여주인공인 적혈구( AE3803)가 사실 겸상적혈구가 아니냐는 드립이 존재한다. 다만 다른 적혈구들이 멀쩡한 것이 설명이 안 되기 때문에 그냥 단순한 농담으로 받아들이자.
Hit 'Em Up: 투팍 샤커의 곡. "Don't one of you niggas got sickle-cell or somethin'?"(너네 중에 겸형 적혈구 빈혈증(겸상 적혈구 증후군) 같은 거 걸린 놈 있다며?)라는 가사가 있다. 동부 힙합 그룹 맙 딥의 멤버 프로디지를 까기 위해 넣은 벌스로 실제 프로디지는 병 때문에 생전 병원 신세를 자주 지내곤 했다.
효명세자와 함께하는 조선 생활: 마르코가 이유 모를 빈혈로 검사를 받아본 결과, 낫 모양 적혈구 증후군환자라는 게 밝혀진다. 원래라면 생존에 불리해 멸종해야 할 유전자가 말라리아에 면역이라는 장점 하나만으로 살아남았다는 것으로 다윈의 진화론의 근거 중 하나가 된다.
트랜스포머: 비스트의 서막: 남주인공 노아 디아즈의 동생 크리스 디아즈가 이 병을 앎고 있다. 동생의 치료비를 마련하기 위해 고군분투하던 노아는 면접도 못본 채 일방적인 탈락 통보를 받자 지푸라기 잡는 심정으로 친구가 제안하는 자동차 절도에 참여하고 이를 계기로 미라지를 비롯한 오토봇들과 만나게 된다.
SUPACELL: 2024년에 나온 넷플릭스 영국 슈퍼히어로 드라마. 초능력을 지닌 이들이 전부 흑인인데, 이는 본 증후군 인자의 돌연변이로 인한 결과이다. 초능력을 지닌 이들의 부모들은 전부 이 증후군의 환자들.

9. 질병과 관련된 인물

라이언 클락: 前 피츠버그 스틸러스의 세이프티, 現 ESPN 스포츠 애널리스트.
윌리 컬리-스테인: NBA 댈러스 매버릭스의 센터
Prodigy: 미국 힙합 그룹 Mobb Deep의 멤버. 투팍이 Hit'em up에서 이 질병을 언급하며 깐 적이 있다.
T-Boz: 이 병으로 인해 육체적, 정신적으로 크게 고생했다. 이미 TLC 1집 때부터 활동 중간에 응급실에 실려갈 정도로 크게 고생하고 있었는데, 계속 감추고 있다가 1996년 대중들에게 처음으로 자신이 이 병을 앓고 있다고 고백했고, 이 이력으로 인해 겸상 적혈구 증후군 협회의 대변인으로 활동하고 있다.

10. 기타

IB 생물학 시험에 심심찮게 나온다. 유전병 문제들의 반 이상의 모범 답안을 차지하고 있다.

병역판정검사에서 5급 전시근로역 처분을 받는다.

[1] 겸은 낫 겸( 鎌)자로 겸상 적혈구 증후군, 겸성 적혈구 증후군 등 이름이 많다. 2020년대의 의학 교육 과정에서는 '낫 모양 적혈구 빈혈증'이라고 부른다. 의학용어 한글화 개정 움직임 때문이다. [2] 산소가 결합한 상태에선 안쪽으로 숨겨진다. [3] 둘 다 표면에 노출되는 소수성 아미노산이다.