숫자에 대한 천재적인 계산력을 지닌 도널드 모튼은 자폐증을 앓고 있는 사람들을 모아 소모임을 운영하고 있다. 이 그룹에 새로 가입한 이사벨 소렌슨이 찾아오면서 그의 인생에 변화가 시작된다. 이사벨은 도널드와 같은 아스퍼거 증후군인데, 음악과 미술에 천재적인 재능을 갖고 있다. 둘은 연애도 하고 동거도 하면서 서로를 이해하려 노력하지만 아스퍼거 증후군이 계속해서 발목을 잡는다.
실화를 바탕으로 만들어진 영화이다. 1995년 신문 기사로 나온 이야기인데, 자신이 아스퍼거인 줄 모르고 고통스럽게 살던 한 남자가 친구인 정신과 의사로부터 레인맨을 추천받고 자신이 자폐증이라는 것을 알게 된다. 그는 자신이 살고 있는 지역에서 자폐증 환자 모임을 만들었으며, 그 과정에서 결혼도 하였다. 기사가 나온지 10년이 지나서 영화화 되었다. 실존 인물이 레인맨을 보고 자신이 자폐증인걸 깨달았는데 레인맨 제작자가 이 기사를 읽고 영화화를 원한 것도 묘한 우연이다.