1. 개요
히포 신호전달경로 / Hippo signaling pathway다세포 생물의 조직, 신체 기관의 크기를 결정하는 데 중요한 역할을 하는 세포 내 신호전달경로. 초기 발달과정이나 신체 조직의 성장 과정에서 세포가 적절한 크기만큼 분열, 성장할 수 있게끔 조절하는 것은 개체의 유지를 위해 매우 중요한 과정이다. 이런 과정이 제대로 조절되지 않으면 나타는 대표적인 예가 바로 암. 그렇기 때문에 조직을 구성하는 세포들은 이 신호전달경로를 통해 분열을 적절히 조절하며 조직들마다 고유한 크기와 형태를 갖게끔 하는 것이다.
이 경로에선 YAP/TAZ 단백질이 가장 중요한 단백질로 작용한다. YAP/TAZ 단백질은 세포 분열을 촉진하고 아포토시스를 억제하는 유전자의 전사(transcription)를 촉진하는 전사 인자(Transcription factor, TF) 단백질이다.
초파리를 돌연변이 시켰을 때, 장기 기관들이 거대해진 표현형(phenotype)을 보이는 돌연변이들이 발견되었는데, 이들로부터 해당 신호전달경로에 관여하는 주요 단백질들을 여럿 분리해낸 것이 최초이다. 이름 역시 기관의 조직들이 거대해져 마치 그 모습이 하마(hippocampus)와 같다고 해서 붙여진 것.
2. 상세
2.1. 기작
앞서 말했듯이, 해당 경로의 핵심은 YAP/TAZ의 활성 조절이다. 이를 간략하게 서술하자면 다음과 같다.- 히포 경로 ON : (세포질 내) MST1/2 활성 → LATS1/2 활성 → YAP/TAZ 인산화 → YAP/TAZ 분해 or 14-4-3 단백질과 결합해 세포질 유지
- 히포 경로 OFF : (핵 내) 비인산화된 YAP/TAZ와 여러 TF/DNA의 상호 작용 → 세포 분열 촉진 유전자 발현
2.1.1. MST 인산화 효소의 활성화
외부 여러 신호들에 의해 MST1/2 단백질이 인산화되면, 자가인산화(autophosphorylation) 과정을 통해 활성화된다. 그 외에도 다음과 같은 단백질이 MST1/2 단백질의 활성을 조절해준다.- STRIPAK 복합체는 MST1/2를 탈인산화시켜 비활성화시킨다.
- RASSF1A는 그런 탈인산화를 막아주는 역할을 한다.
- SAV1는 STRIPAK에 대항하여 MST1/2를 활성화시킨다.
- 또한, MAP4K4/5/6 family는 STRIPAK을 억제한다.
2.1.2. LATS1/2 인산화 효소의 활성화
활성화된 MST1/2나 MAP4K은 LATS1/2 단백질의 소수성 모티프(hydrophobic motif)부분을 인산화시킨다. 인산화된 LATS1/2는 MST1/2와 유사하게 자가인산화 과정을 거쳐 활성화된다[1]. 활성화된 LATS1/2는 세포질 내의 YAP/TAZ 단백질을 인산화시킨다.이렇게 활성화된 LATS 인산화 효소는 세포질에 있는 YAP/TAZ 단백질을 인산화시킨다. 인산화된 YAP/TAZ 단백질은 그대로 분해되거나, 14-3-3 단백질과 결합해 세포질 유지(cytoplasmic retention) 과정에 돌입한다
반대로, 히포 경로가 OFF된 상태에서는 탈인산화된 YAP/TAZ 단백질이 핵 내에서 TEAD 단백질 등을 비롯한 여러 전사인자와 결합해 세포 분열을 촉진하고, 아포토시스을 억제하는 단백질들의 발현을 촉진함으로써, 계속해서 세포가 분열할 수 있게끔 해준다[2].
즉, 조직이 적당한 크기로 자랄때까지는 히포 경로가 OFF되어있다가, 적당한 크기에 도달하면 경로가 ON되어 더이상의 세포 분열이 이뤄지지 않게끔 하는 것이다.
2.2. 조절
다세포 생물의 세포들은 인접한 세포들과 상호작용하며 조화를 이루고 있는데, 이때 세포-세포간이나 세포-ECM(extracellular matrix)과의 접촉으로 발생할 수 있는 기계적인 신호(Mechanical signal)도 히포 경로를 조절하는 주요한 신호로 작용할 수 있다. 아래는 그 예시들.- 세포가 조밀하게 밀집되면, LATS1/2 인산화 효소 활성이 증가해, YAP/TAZ를 인산화시켜 히포 경로를 ON 시킨다. 또한, 밀착 연접(tight junction)과 관련된 안지오모틴 복합체(angiomotin complex, AMOT)가 YAP에 직접 결합해 핵에서 격리시키거나, LATS 인산화 효소 활성을 증가시켜 결과적으로 YAP를 억제한다.
- 상피 세포의 경우, 유체의 흐름 패턴에 따라 발생하는 전단응력[3]에 따라 YAP/TAZ의 활성이 조절되기도 한다.
그 외에도, 세포의 극성(polarity)이나 세포 접촉(adhesion)에 관여하는 단백질들이나 LPA(Lysophosphatidic acid), S1P(sphingosine-1-phosphate) 등 세포 외부 물질들에 의해 촉발된 GPCR의 신호[4]에 의해서도 해당 과정이 개시될 수 있다.
2.3. 의학적 활용
세포 분열과 관련된 경로인 만큼, 암과 관련성을 빼놓을 수 없다. 실제로도 많은 암에서 YAP/TAZ 돌연변이가 관찰되고 있다. 해당 경로에 돌연변이가 발생할 경우, 아포토시스에 대해 둔감해져 종양들이 쉽게 죽지 않고, 심지어는 약물 치료에도 영향을 미친다고 한다.또한, 면역학 분야에서도 MST1/2이 림프구의 접착, 이동 및 CD4+ 항원 인식의 조절 등 여러 면역 과정에 작용한다는 것이 알려지면서 관련 연구가 계속해서 이뤄지고 있다. 독특한 점은 YAP 단백질은 세포의 항바이러스 반응에 관여하는 선천 면역(innate immunity)을 억제하는 역할을 수행하는 반면 TAZ 단백질은 보조 T 세포(Helper T cell)의 분화를 촉진하는 정반대의 효과를 보이는데 이런 점을 미뤄보아, 두 단백질간의 기능 조절을 통해 면역 반응의 밸런스를 맞추는 것으로 추정된다.
앞서 말했듯이 유체 흐름도 경로의 초기 신호로도 작용하기 때문에 심혈관과 관련된 의학적 연구도 많이 이뤄지고 있다. 실제로도 혈류가 비정상적이면 YAP/TAZ가 활성화되어 동맥경화(atherosclerosis)를 유발한다는 연구 결과도 있다.
[1]
이와 달리, SRC 단백질에 의해 LATS1/2의
티로신 잔기가 인산화되면 비활성화된다.
[2]
서술상 편의를 위해 경로가 ON/OFF 된다는 식으로 썼지만 실제로 해당 경로가 스위치처럼 딱딱 맞아떨어지지 않는다. 세포질 내와 핵 내에 있는 YAP/TAZ 단백질의 양, LATS 인산화 효소와 같은 해당 경로에 관여하는 단백질들의 활성화 정도에 따라 상대적으로 우세한 쪽으로 해당 경로의 진행 방향이 결정되는 것이다.
[3]
Liquid shear stress. 유체와 맞닿은 물체에서 유체가 흐르는 방향의 반대 방향으로 발생하는 저항력
[4]
RhoA는 히포 경로를 억제하는 것으로 알려져있다.